Medicamento experimental para baja

PorJim StallardDomingo 4 de junio de 2023

El Dr. Ingo Mellinghoff, presidente del Departamento de Neurología de MSK, dice que vorasidenib ofrece "un gran beneficio" para muchas personas con gliomas difusos de bajo grado.

Los tumores cerebrales se encuentran entre los cánceres más mortales y más difíciles de tratar. Pero ahora se ha demostrado que un nuevo fármaco experimental ralentiza el crecimiento de los gliomas difusos de bajo grado con una determinada mutación genética. Los resultados de un ensayo clínico que demuestra el potencial del fármaco se publican hoy en The New England Journal of Medicine por Ingo Mellinghoff, MD, FACS, presidente del Departamento de Neurología del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

"Esto representa la primera opción de tratamiento nueva para el glioma difuso de bajo grado en más de 20 años, y la primera terapia dirigida molecularmente desarrollada específicamente para esta enfermedad", dice el Dr. Mellinghoff, quien dirigió el ensayo. "Esta terapia potencial podría ser un gran beneficio para muchas personas. Aunque los llamamos de bajo grado, estos tumores están lejos de ser un problema de bajo grado. Son incurables".

El fármaco, vorasidenib, se dirige a una mutación en los genes IDH, que están presentes en el 80 % de los gliomas de bajo grado. Los gliomas con mutación en IDH constituyen aproximadamente el 20 % de los gliomas difusos en adultos, con mucho, los tumores cerebrales primarios malignos más comunes.

En un ensayo clínico de fase 3 de personas con gliomas de bajo grado (grado 2) que contenían una mutación IDH, vorasidenib redujo significativamente el crecimiento del tumor, más del doble del tiempo antes de que el cáncer comenzara a progresar en comparación con un placebo.

Incluso cuando los tumores reanudaron su crecimiento, lo hicieron más lentamente, retrasando el tiempo hasta que se necesitaba un nuevo tratamiento. Los resultados fueron tan impresionantes que el estudio fue "desenmascarado" temprano para que las personas que tomaban un placebo tuvieran la oportunidad de cambiar a vorasidenib.

El Dr. Mellinghoff presenta hoy los resultados del ensayo en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago.

Las mutaciones en dos genes específicos, llamados IDH1 e IDH2, hacen que las células tumorales produzcan cantidades anormalmente altas de enzimas que impulsan el crecimiento del cáncer. Vorasidenib, fabricado por Servier Pharmaceuticals y tomado en forma de pastilla una vez al día, bloquea las enzimas mutantes IDH1 e IDH2.

El fármaco funciona porque su diseño químico le permite atravesar la barrera hematoencefálica, una red de vasos sanguíneos y tejido con células muy próximas entre sí. El desarrollo de fármacos que puedan viajar a través de este sello hermético ha demostrado ser un gran desafío para el tratamiento de tumores cerebrales.

"Tener una terapia que penetre la barrera hematoencefálica y elimine enzimas cancerosas específicas representa un importante avance potencial en el tratamiento de tumores cerebrales", dice el Dr. Mellinghoff. "Hemos sido muy afortunados en el Memorial Sloan Kettering de desempeñar un papel destacado en este esfuerzo desde el principio".

Si bien los gliomas difusos de bajo grado en adultos inicialmente tienden a crecer lentamente, todavía se asocian con un resultado desfavorable o un mal pronóstico. Los síntomas de la enfermedad incluyen problemas para pensar, visión borrosa, entumecimiento y debilidad, y muerte prematura.

Además, por lo general ocurren en adultos jóvenes, que enfrentan decisiones difíciles sobre si recibir tratamientos agresivos después de la cirugía, como radiación o quimioterapia, o pasar por un período de ansiedad en el que "observan y esperan" para ver si el tumor está creciendo. Vorasidenib podría ofrecer una opción de tratamiento más efectiva que no corre el riesgo de dañar la cognición o las habilidades motoras.

A fines de 2018, Alicia Kalogeropoulos, entonces de 27 años, disfrutaba del comienzo de la vida adulta. Acababa de casarse, construyó su primera casa y completó su capacitación para ser enfermera anestesista en un hospital en Lehigh, Pensilvania. Tratando de descansar después de un turno de 16 horas, escuchó a su cachorro, Porsche, causando caos en la cocina. Saltando del sofá, Alicia tropezó con la cama del perro y se golpeó la cabeza contra el suelo. Temiendo una conmoción cerebral, le pidió a su esposo, Alex, que la llevara a la sala de emergencias para una tomografía computarizada.

Los médicos le dijeron que no había ninguna lesión, pero que habían encontrado algo muy preocupante: una pequeña masa. Una resonancia magnética de seguimiento confirmó que Alicia tenía un tumor cerebral.

Alicia Kalogeropoulos fue diagnosticada con glioma de bajo grado a los 27 años. Vorasidenib detuvo el crecimiento de su tumor sin efectos secundarios. Ella y su esposo, Alex, ahora disfrutan viajar con frecuencia y pasar el rato en su nuevo hogar con sus tres perros. “Ya no tengo miedo porque tengo fe en el futuro de la medicina y la tecnología”, dice.

"Mi esposo llamó a mis padres para que vinieran a escuchar las noticias en la sala de emergencias y fue devastador para todos", dice Alicia. "Al principio no lo creía. Uno piensa que las personas con tumores cerebrales tienen síntomas como dolores de cabeza o problemas para pensar. Pero me sentí completamente normal".

Alicia fue operada para extirpar el tumor en enero de 2019, en el mismo quirófano donde administraba anestesia diariamente. Se extirpó la mayor parte del tumor excepto una pequeña parte que no se podía alcanzar sin correr el riesgo de dañar su capacidad de funcionar normalmente.

"Estaba muy asustada porque las únicas historias que había escuchado de personas con tumores cerebrales no resultaron bien", dice ella. "Nunca imaginé que se lanzaría una llave tan grande en todos nuestros planes solo unos meses después de alcanzar todos esos grandes hitos".

Los médicos del hospital le dijeron que era casi seguro que el tumor volvería a crecer y le recomendaron quimioterapia y radiación después de la cirugía. Pero a Alicia le preocupaba cómo estos tratamientos podrían afectar el resto de su vida, incluida su fertilidad.

"Quería seguir trabajando en mi nueva carrera como enfermera anestesista y necesitaba todas mis facultades", dice Alicia. "También quería sentirme lo más normal posible, viajar, salir con amigos, hacer ejercicio y hacer las cosas que todos los demás hacían".

Evitar la radiación y la quimioterapia le ha permitido a Alicia continuar trabajando a tiempo completo en su nueva carrera como enfermera anestesista.

El esposo de Alicia la presionó para que buscara opiniones de otros médicos. Vio a varios especialistas, todos los cuales le dijeron que pospusiera la quimioterapia y la radiación debido a su edad y al tumor de bajo grado. Pero a fines de 2019, el tumor comenzó a crecer.

Un médico de Boston le dijo que había una cantidad máxima de radiación de por vida que una persona podía recibir en el cerebro y que debía guardarla para cuando el tumor comenzara a volverse más agresivo. Sugirió como alternativa que considerara el ensayo clínico de vorasidenib en MSK. El ensayo multicéntrico, denominado INDIGO, estaba abierto a personas con gliomas de grado 2 que contenían una mutación en el gen IDH1 o IDH2 y cuyo único tratamiento previo era la cirugía.

Alicia vino a MSK e inmediatamente se sintió esperanzada.

"El Dr. Mellinghoff y las enfermeras de investigación estaban emocionados y optimistas acerca de vorasidenib", dice Alicia. "Me hicieron sentir como si me uniera a un equipo, no solo a una prueba". Decidió inscribirse en INDIGO y comenzó el tratamiento en abril de 2020.

En el ensayo INDIGO, 331 pacientes de 10 países con una mediana de edad de 40 años se dividieron aleatoriamente en dos grupos. Las personas de un grupo recibieron vorasidenib una vez al día durante cuatro semanas. Los del otro grupo recibieron un placebo durante el mismo período de tiempo.

Los resultados fueron dramáticos. En pacientes con gliomas de grado 2 con mutaciones de IDH, vorasidenib condujo a una reducción del 61 % en el riesgo de progresión del tumor o muerte y retrasó significativamente la necesidad de una terapia más tóxica en comparación con el placebo.

Las personas en el grupo de vorasidenib tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión (el tiempo hasta que el tumor comenzó a crecer) que fue más del doble que el grupo de placebo (27,7 meses frente a 11,1 meses). La mediana de tiempo hasta que se necesitó el siguiente tratamiento también fue mucho mayor en el grupo de vorasidenib.

"Por lo general, no vemos resultados tan sorprendentes en un ensayo, donde un fármaco marca una diferencia tan grande en la supervivencia libre de progresión", dice el Dr. Mellinghoff.

Menos del 10 % de los pacientes presentaron efectos secundarios graves a causa del vorasidenib. Los más comunes fueron las elevaciones de las enzimas hepáticas, que fueron reversibles.

En el caso de Alicia, lamentablemente el tumor siguió creciendo. Para diciembre de 2021, 20 meses después de que comenzara el ensayo, el tumor era un 20 % más grande. En ese momento, a Alicia se le permitió "desenmascararse" para averiguar en qué brazo de prueba estaba. Después de enterarse de que había estado tomando el placebo, cambió a vorasidenib.

"Estaba ansiosa por que me desvelaran porque estaba en un grupo de Facebook de participantes del ensayo y el fármaco parecía estar funcionando para muchos de ellos", dice Alicia. "Quería darle una oportunidad al fármaco real antes de pasar a las terapias más intensas".

Después de que comenzó a tomar vorasidenib en diciembre de 2021, el tumor dejó de crecer. Se ha mantenido estable durante el último año y medio, sin causar síntomas.

El Dr. Mellinghoff explica que un paso crítico antes de llevar a vorasidenib a un gran estudio de fase 3 fue un estudio de fase 1, en el que el fármaco se administró a los pacientes antes de extirparles el tumor. El examen del tejido extraído confirmó que el fármaco cruzó la barrera hematoencefálica y detuvo casi por completo la producción del metabolito crítico en las células tumorales. (El metabolito era una sustancia producida por las enzimas IDH mutantes). También pareció revertir los cambios moleculares típicamente asociados con las enzimas IDH mutantes activas.

Alicia está agradecida con Porsche, cuyas travesuras cuando era un cachorro llevaron sin darse cuenta a la detección del tumor.

"El ensayo INDIGO ha sido un gran esfuerzo internacional, pero MSK ha desempeñado un papel de liderazgo en la prueba de este fármaco, comenzando con las pruebas preclínicas en mi laboratorio", dice el Dr. Mellinghoff. "Hemos invertido mucho en la investigación de tumores cerebrales y tenemos muchos neurooncólogos destacados que pueden ofrecer estas oportunidades de prueba a nuestros pacientes en toda el área metropolitana de la ciudad de Nueva York, así como en los sitios regionales de MSK".

Vorasidenib debe ser aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos antes de que esté ampliamente disponible. Los pacientes que deseen obtener más información sobre las opciones de tratamiento de tumores cerebrales en MSK deben comunicarse con Servicios de acceso para pacientes al 844-923-0361.

Investigadores de MSK y otros lugares ahora están realizando un ensayo clínico de fase 1 para investigar si vorasidenib combinado con el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab puede ser eficaz contra el astrocitoma de grado 2 o 3 (un tipo de glioma) que contiene una mutación IDH1 y ha regresado después de tratamientos anteriores.

Hoy, Alicia lleva una vida muy activa, trabaja turnos de 12 horas, viaja con su esposo Alex (aman especialmente los cruceros) y pasan el rato en casa con Porsche y sus otros dos perros, Tesla y Athena.

"Estaba muy asustada al descubrir que tenía cáncer de cerebro inicialmente porque inmediatamente pensé que eso significaba que iba a morir", dice Alicia. “Durante los últimos cuatro años y medio, he aprendido a aceptarlo como parte de mi historia de vida. Ya no tengo miedo porque tengo fe en el futuro de la medicina y la tecnología. Cada día es un día más cerca de encontrar curas para todos los tipos de cáncer".

Alicia está especialmente agradecida por el fuerte apoyo de su esposo y hacia Porsche, cuya picardía inadvertidamente llevó a que le detectaran el tumor que tenía hace más de cuatro años.

"Yo la llamo mi angelito", dice Alicia. "Pero ella todavía se porta mal".

La investigación fundamental para este estudio fue apoyada por la comunidad de donantes de MSK, incluidos Judith W. y Anthony B. Evnin y The AE Family Foundation, Cycle for Survival, William Randolph Hearst Foundation y National Brain Tumor Society.

El Dr. Mellinghoff tiene intereses financieros relacionados con esta investigación. Es consultor de Servier Pharmaceuticals.